На сегодняшний день грибы рода Candida являются наиболее частыми возбудителями грибковых инфекций человека.
Дрожжеподобные грибы рода Candida — это одноклеточные микроорганизмы размерами 6–10 мкм, имеющие обычно округлую, овальную, цилиндрическую или эллипсовидную форму. Единственной формой размножения грибов рода Candida является почкование (в формировании дочерней клетки участвуют все слои материнской клеточной стенки).
Вместе с тем, характерной особенностью грибов рода Candida является их диморфность. При определенных условиях, в частности, при развитии инфекции, эти грибы способны формировать гифы или псевдогифы, повышающие способность гриба проникать внутрь тканей.
В инфицированных тканях обычно присутствует сочетание дрожжевых клеток, гифов и псевдогифов. Выявление этих структур в клинических образцах помогает врачу идентифицировать грибы рода Candida.
В настоящее время насчитывается более 200 разновидностей грибов рода Candida, но только 7 из них считаются значимыми для человека патогенами. Ими являются:
- C. albicans
- C. tropicalis
- C. parapsilosis
- C. krusei
- C. guilliermondii
- C. pseudotropicalis
- C. lusitaniae
Максимальное клиническое значение принадлежит грибам C. albicans. C. albicans является самым распространенным и изученным видом среди других грибов рода Candida. Именно C. albicans является причиной около 90% случаев поверхностного и 50–70% случаев глубокого (инвазивного) кандидоза. По своей патогенности грибы C. albicans превосходят остальные виды Candida, но вместе с тем обладают наилучшей чувствительностью к противогрибковым препаратам.
Свернуть
Грибы рода Candida широко распространены в окружающей среде. Жизнеспособные клетки Candida обнаруживаются в почве, питьевой воде и даже продуктах питания, откуда легко могут попадать к человеку. Кроме того, инфицирование может происходить в больничных условиях, например, при использовании нестерильного медицинского оборудования. В отличие от других грибковых патогенов, грибы рода Candida могут также передаваться от человека к человеку. Например, заражение может происходить при половом контакте, через руки медперсонала, в процессе родов из влагалища матери в рот новорожденного. Однако чаще всего инфицирование грибами рода Candida имеет эндогенное происхождение.
Грибы рода Candida, особенно C. albicans, представляют собой условно-патогенные микроорганизмы, и потому они являются частью нормальной микрофлоры человека.
C. albicans обычно присутствует в небольшом количестве в ротовой полости, нижних отделах желудочно-кишечного тракта и женских половых путях. В соответствии с данными статистики, грибы рода Candida являются составляющей частью нормальной микрофлоры ротовой полости почти 76% здоровых индивидов; транзиторное носительство грибов рода Candida в кишечнике у здоровых лиц встречается: в 65–80%. Candida являются также составляющей частью микрофлоры урогенитального тракта женщин (бессимптомное носительство встречается в 5–20% случаев).
Candida albicans редко колонизирует нормальную, здоровую кожу, но может поселяться на больной коже. Колонизация организма грибами рода Candida усиливается при проведении антибактериальной терапии и при наличии сопутствующих заболеваний, например, сахарного диабета. При ослаблении защитных систем организма эти грибы могут вызывать заболевания различной тяжести — от местных инфекций кожи и слизистых оболочек до системных инфекций, затрагивающих многие внутренние органы.
В норме распространение дрожжевых грибов ограничено нестерильными поверхностями тела, и это ограничение осуществляется следующими факторами:
- Целостность анатомических барьеров: кожа и слизистые оболочки в норме являются барьером, непроницаемым для грибов и большинства других микроорганизмов. На эффективность этого барьера влияют многие факторы, в том числе возраст человека, характер его питания, состояние эндокринной системы, травмы и заболевания.
- Эндогенная бактериальная микрофлора: бактериальная микрофлора кожи и слизистых оболочек играет важную роль в ограничении колонизации этих поверхностей грибами рода Candida. В частности, бактерии:
1. нарушают прикрепление грибов к эпителиальным клеткам;
2. конкурируют с грибами за питательные вещества;
3. тормозят превращение грибов Candida из обычных дрожжей в форму, способную проникать в ткани.
- Фагоцитоз: когда грибы проникают дальше участка первичной колонизации кожи или слизистых оболочек или попадают в кровоток, они подвергаются атаке со стороны фагоцитирующих клеток крови — лейкоцитов. И нейтрофилы, и моноциты способны захватывать и разрушать клетки и псевдогифы грибов Candida.
- Иммунная система: критическую роль в защите организма от инфицирования грибами и прогрессирования инфекции играет клеточная иммунная реакция, в которой участвуют лимфоциты и тканевые макрофаги.
Способность грибов Candida вызывать инфекцию усиливается при нарушении любого из этих компонентов защитных систем. Кандидоз может иметь различные клинические проявления — от легких локальных инфекций кожи и слизистых оболочек, которые обычно называют поверхностным кандидозом, до угрожающих жизни системных инфекций, затрагивающих кровь и внутренние органы.
В патогенезе развития кандидозной инфекции можно выделить несколько последовательно развивающихся этапов:
- носительство — ограниченное или неограниченное по времени нахождение грибов рода Candida на поверхности кожи/слизистой;
- колонизация — следствие носительства, заселение кожи/слизистой грибами рода Candida, обусловленное преимущественно адгезией самих грибов;
- инвазия — преодоление эпителиального барьера кожи/слизистой оболочки, преодоление тканевых и клеточных механизмов защиты. Обусловлено мицелиально-дрожжевым диморфизмом Candida. Характерно в первую очередь для многослойного плоского эпителия;
- диссеминация — проникновение в сосуды и гематогенное распространение с последующим поражением различных органов и систем.
Свернуть
Факторы, предрасполагающие к развитию кандидоза, делятся на 2 категории: естественные и ятрогенные.
Примером естественных факторов могут быть:
- физиологический иммунодефицит (новорожденность и ранний детский период, сенильный (старческий) иммунодефицит; беременность и стресс);
- генетически-детерминированный иммунодефицит (синдром Ди-Джорджи, Незелофа, Шедика-Хигаши и ряд других наследственных заболеваний);
- инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ атакует в основном Т-лимфоциты и вызывает прогрессирующие ослабление клеточного иммунитета. Конечным результатом ВИЧ-инфекции является тяжелый иммунодефицит, известный как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Течение ВИЧ-инфекции обычно осложняется целым набором оппортунистических (вызываемых условно-патогенной микрофлорой) инфекций, среди которых поверхностный кандидоз является самым распространенным;
- аутоиммунные и аллергические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), гломерулонефрит, бронхиальная астма);
- истощающие заболевания (обширные ожоги и травмы, анемия, гепатит, цирроз печени);
- онкологические и миелопролиферативные заболевания (рак, саркома, лекоз, липома);
- патология эндокринной системы, например, сахарный диабет. В выделениях больных сахарным диабетом часто повышена концентрация глюкозы, которая является питательным веществом для микроорганизмов и усиливает рост грибов. При сахарном диабете также несколько снижается функция иммунной системы. Сочетание этих нарушений обусловливает предрасположенность больных сахарным диабетом к кандидозу, особенно к поверхностным инфекциям. К этой же группе относятся пациенты с патологией щитовидной железы (гипотиреоз); ожирением и аутоиммунным полиэндокринным синдромом;
- нутритивный дисбаланс (дефицит в рационе питания белков, витаминов).
Некоторые важные факторы, предрасполагающие к развитию кандидоза, особенно системных инфекций, имеют ятрогенное происхождение. Примерами таких факторов являются:
- антибактериальная терапия: Антибиотики широкого спектра действия подавляют нормальную бактериальную микрофлору, что способствует размножению грибов рода Candida, особенно в желудочно-кишечном тракте. При отсутствии ограничений для роста у грибов рода Candida наблюдается тенденция к формированию псевдогифов и гифов, которые повышают способность грибов проникать в ткани;
- инвазивные медицинские процедуры: повреждение или удаление естественных барьеров для проникновения патогена, происходящее при инвазивных медицинских вмешательствах (напр., при хирургических операциях, при использовании внутривенных катетеров, эндоскопов, трубок), создает условия для проникновения грибов в те участки тела, которые в норме стерильны. Попадание грибов рода Candidа в кровоток может привести к их диссеминации и распространению инфекции на внутренние органы, особенно у больных с иммунодефицитом;
- нейтропения: снижение количества нейтрофилов в крови является важным фактором риска развития канидидоза, особенно диссеминированных и системных инфекций. Нейтропения может развиться в результате имеющегося заболевания или его лечения. Самой частой причиной нейропении являются опухолевые заболевания и их лечение цитотоксическим препаратами. Большинство таких лекарств вызывает миелосупрессию, и нейтропения является частым побочным эффектом лечения. Нейтропения обычно более выражена у больных с гематоонкологическими заболеваниями (напр., лейкозом, лимфомой), поражающими кроветворные органы и требующими интенсивной химиотерапии;
- нарушения функций иммунной системы: нарушения функций иммунной системы, особенно клеточного иммунитета, сопровождаются усилением предрасположенности к поверхностному кандидозу. Как естественная причина нарушения клеточного иммунитета уже упоминалась ВИЧ-инфекция. Ятрогенными факторами являются применение кортикостероидов или иммуносупрессоров (циклоспорина, азатиоприна). Эти препараты применяются для лечения различных заболеваний, включая рак и реакцию отторжения трансплантата после пересадки органов и костного мозга.
Свернуть
Поверхностные формы кандидоза представляют собой локальные инфекции, в которых распространение патогена ограничено поверхностными слоями кожи и слизистых оболочек. Примерами таких инфекций являются кандидоз ротоглотки (кандидозный стоматит), кандидоз пищевода, кандидозный вульвовагинит. Поверхностные инфекции — это наиболее частая форма кандидоза, с которой приходится сталкиваться врачу, и они обусловливают значительную долю применения противогрибковых препаратов.
К системным кандидозам относится группа заболеваний, при которых грибы рода Candida проникают в кровь и внутренние органы. При обсуждении системных кандидозов врачи пользуются различными терминами, в т. ч. «кандидемия», «диссеминированный кандидоз», а также терминами, описывающими поражение конкретных органов, например, «кандидозный эндокардит», «кандидозный эндофтальмит», «легочный кандидоз» и т. д.
Ниже дается краткое описание этих заболеваний:
- Кандидемия означает наличие грибов рода Candida в крови, подтвержденное посевом крови на грибы. Кандидемия может сопровождаться или не сопровождаться проникновением гриба во внутренние органы, и от этого зависит характер лечения.
- Диссеминированный кандидоз означает развитие инфекции во многих внутренних органах вследствие распространения гриба через кровь. Эта форма инфекции может угрожать жизни больного, но ее очень трудно диагностировать. После того, как инфекция распространилась на внутренние органы, грибы рода Candida в посеве крови часто не выявляются.
- В результате локальной инвазии гриба или прямого заноса инфекции может развиться изолированный кандидоз одного органа. Например, кандидозный эндокардит может развиться как осложнение хирургической операции (однако чаще он развивается вследствие распространения гриба через системный кровоток). Как и диссеминированный кандидоз, кандидоз одного жизненно-важного органа может угрожать жизни больного.
Системные кандидозы можно назвать болезнью медицинского прогресса. Эти заболевания очень редко встречались до появления антибиотиков широкого спектра действия, цитостатических препаратов и современного оборудования для поддержания жизни тяжелых больных. Однако сегодня грибы рода Candida являются самыми распространенными грибковыми патогенами, с которыми сталкиваются врачи при лечении больных, находящихся в критическом состоянии. К числу больных, предрасположенных к развитию системных инфекций, в частности, относятся больные, получающие противоопухолевую терапию, реципиенты органов и костного мозга, послеоперационные больные и больные с тяжелыми ожогами и травмами.
Согласно эпидемиологическим данным, в США ежегодно регистрируется более 120 тыс. случаев системного кандидоза, что составляет до 15% всех случаев внутрибольничной инфекции.
Несмотря на значимость кандидозов, оптимальная схема терапии этих заболеваний еще не установлена. До недавних пор единственным средством лечения системных кандидозов являлся высокотоксичный препарат
амфотерицин-В. Первой реальной альтернативой
амфотерицину-В стал эффективный и хорошо переносимый препарат флуконазол. Роль флуконазола в лечении тяжелых кандидозов продолжает уточняться по мере накопления опыта клинического применения и результатов клинических испытаний этого препарата.
Свернуть
Инфицирование влагалища дрожжевыми грибами рода Candida
является проблемой многих женщин детородного возраста. В соответствии с данными
статистики частота встречаемости вульво-вагинального кандидоза (ВВК) за
последние 10 лет выросла в 3-4 раза и занимает на сегодняшний день 2-ое место
среди всех инфекций влагалища. Согласно экспертным оценкам, около 75% женщин за
свою жизнь имеют, по крайней мере, один эпизод ВВК, 40-45% - 2 эпизода и более,
а у значительной доли (5-10%) женщин имеется рецидивирующая форма
заболевания. До 20% женщин
репродуктивного возраста являются бессимптомными кандидоносителями; у 25%
женщин (каждой четвертой) с жалобами на выделения из половых путей также
обнаруживаются грибы рода Candida. Распространенность ВВК
неуклонно продолжает увеличиваться.
Этиология
и патогенез
В
85-90% случаев возбудителем ВВК является C.albicans; частота встречаемости
других разновидностей грибов рода Candida
существенно
ниже:
|
C.glabrata
|
4-6%
|
|
C.tropicalis
|
3-5%
|
|
C.parapsilosis
|
3-5%
|
|
C.krusei
|
1-3%
|
|
C.guilliermondi и др. редко
встречающие виды
|
<1%
|
Несмотря
на наличие многочисленных исследований, способ заражения и возможные пути
передачи возбудителя при ВВК остаются дискутабельными. Дрожжеподобные грибы
попадают в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными
источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные, что при
рецидивирующем ВВК постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции
влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы
высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у
большинства и влагалищные, и кишечные штаммы идентичны.
Возможно
также заражение половым путем (в т.ч.
при орогенитальных контактах), хотя эта точка зрения все еще остается
предметом дискуссии. Повреждение во время полового акта, особенно если ему
предшествует длительное воздержание, может также предрасполагать к
возникновению инфекции. Однако, несмотря на то, что партнеры могут быть
носителями одного и того же штамма Candida, половой путь передачи
заболевания в настоящее время считается наименее значимым.
Чаще
же кандидоз возникает эндогенно, являясь заболеванием-следствем, например,
дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы.
Предрасполагающие
факторы и факторы риска развития ВВК
Факторы риска развития ВВК разнообразны и
многочисленны. Условно их можно объединить в несколько групп.
1. Физиологические,
такие как беременность, предменструальный и
климактерический периоды – т.е. состояния гормонального дисбаланса.
Распространенность урогенитального кандидоза у беременных женщин достигает по
некоторым данным 40-46%. При этом у многих женщин первый эпизод ВВК отмечается
именно во время беременности. Такая высокая частота обусловлена изменениями
гормонального баланса во время беременности. Увеличение уровня эстрогенов ведет
к более интенсивной пролиферации эпителия влагалища, увеличению содержания
гликогена в эпителиальных клетках и
возрастанию степени колонизации лактобактериями и дрожжевыми грибами.
Фактором, способствующим колонизации слизистой грибами Candida,
является также иммуносупрессорное
действие высокого уровня прогестерона в сыворотке крови. О связи ВВК с
беременностью свидетельствует резкое уменьшение частоты положительных
результатов при исследовании на Candida
в
послеродовом периоде по сравнению с дородовым. Это подтверждается также тем,
что ВВК беременных часто ликвидируется в первую неделю послеродового периода.
Имеются данные о связи между сроком беременности и частотой ВВК: чем больше
срок беременности, тем выше процент его возникновения. Наиболее высокая степень
колонизации отмечается в последнем триместе и у первородящих.
2.
Эндокринные.
Наличие у пациенток декомпенисрованного сахарного диабета может предрасполагать
к клиническому проявлению ВВК. Показано, что при сахарном диабете отмечается не
только увеличение глюкозы в моче и клетках влагалищного эпителия, но и
дистрофия последнего, что является предрасполагающим фактором для внедрения и
размножения грибов. Риск развития ВВК также увеличивается при гипотиреозе,
гипо- и гиперкортицизме, гипофункции яичников, полиэндокринной недостаточности.
3. Механические.
Применение внутриматочных средств (ВМС), особенно
длительное (свыше 5 лет) – может служить проводником для
проникновения инфекции; частое и необоснованное спринцевание (подмывание душем
под напором); травматическое повреждение тканей влагалища, например, после
первого полового акта; постоянное ношение тесного, плотно облагающего белья из
синтетических тканей – в результате создается микроклимат с повышенной
влажностью и температурой, что приводит к мацерации рогового слоя кожи,
возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в т.ч. Candida spp.
4. Ятрогенные.
прием антибиотиков
широкого спектра действия способствует подавлению лактобацилл, являющихся
физиологическими антагонистами дрожжевых грибов (лактобациллы подавляют
прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение). Кроме
того, Candida обладают
способностью использовать антибиотики в качестве источников питания.
прием
оральных контрацептивов
(преимущественно комбинированных и с высоким содержанием эстрогенов),
способствуют увеличению рН влагалищного секрета, что нарушает процесс
самоочищения влагалища, а также способствует повышению уровню гликогена и воды в клетках вагинального эпителия, что
приводит к его разрыхлению и снижению резистентности.
прием
кортикостероидов и иммуносупрессивных препаратов.
Доказано, что преднизолон усиливает патогенные и антигенные свойства Candida. На
фоне иммунодепрессивной терапии частота обсемененности грибами возрастает в 2-3
раза.
5. Иммунодефицитные состояния, в
т.ч. заболевания, передающиеся половым путем. При этом, дрожжевая инфекция
влагалища, зачастую может быть первым симптомом
иммунодефицита, в т.ч. и ВИЧ.
Также
значимую роль в развитии ВВК играют грубые длительные погрешности в питании,
хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, гипо- и авитаминозы,
нарушения витаминного баланса; дисбактериоз и ухудшение общей экологической
ситуации.
Клинические
проявления
Основными
клиническими проявлениями ВВК являются: зуд, жжение в области наружных половых
органов и во влагалище, а также выделения различной консистенции из половых
путей (творожистые, хлопьевидные, сливкообразные). Нередко в патологический процесс вовлекается
мочевая система с развитием клинических проявлений цистита и уретрита.
Клинические
формы ВВК
В
настоящее время выделяют 3 основные клинические формы ВВК, это:
Кандидоносительство.
Для кандидоносительства характерны отсутствие жалоб больных и выраженной
клинической картины заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в
отделяемом влагалища обнаруживаются в небольшом количестве почкующиеся формы
дрожжеподобных грибов при отсутствии, в большинстве случаев, псевдомицелия и
лейкоцитов. Кандидоносительство диагностируется только при отсутствии
нарастания числа колоний грибов в 5–6 бактериологических посевах отделяемого
влагалища, последовательно проведенных с интервалом в неделю.
Распространенность кандидоносительства составляет порядка 10-30% у здоровых
женщин; некоторые авторы указывают даже такие цифры как 60%.
Острый ВВК. По
временным параметрам не превышает 2 месяцев. Острая форма ВВК характеризуется
ярко выраженной воспалительной картиной. Основными симптомами заболевания
являются выраженный зуд в области промежности и жжение при мочеиспускании. Зуд
может быть постоянным или усиливающимся при нахождении в теплой постели, после
горячей ванны, после длительной ходьбы, при использовании синтетического
нижнего белья, гигиенических прокладок. У сексуально активных женщин
болезненность и чувство жжения вульвы и во влагалище (диспареуния) приводят к появлению страха перед половым
сношением.
При
осмотре больной с острым ВВК отмечается
выраженная гиперемия и отечность наружных половых органов, вульварного кольца и
стенок влагалища. Необильное сливкообразное или творожистое отделяемое
влагалища имеет нерезкий кисловатый запах. Между малыми половыми губами, в
преддверии и на стенках влагалища определяются островки тонкого
серовато-белесого налета, который легко снимается, обнажая кровоточащие участки
яркой гиперемии.
В
диагностических исследованиях обнаружение инвазии грибов в морфологическом
материале служит единственным неоспоримым критерием микотического процесса,
отличающим его от носительства, для которого характерно нахождение грибов на
поверхности эпителия. О. Хмельницкий выделяет также промежуточную между
кандидоносительством и инвазивным кандидозом стадию – просветочная кандидопатия
– размножение грибов в просвете влагалища (кишечника, дыхательного тракта),
сопровождающееся характерными клиническими проявлениями без наличия
интраэпителиальной инвазии. Подобное представление устраняет ножницы между
клинической картиной с успешным лечением антифунгальными препаратами и
отрицательными данными об инвазии грибов при исследовании биоптатов.
Хронический (рецидивирующий)
ВВК.
Характеризуется наличием 4 и более эпизодов заболевания в течение одного года. Встречается у 5-25%
женщин. При этом хронический ВВК может
иметь персистирующее (признаки ВВК постоянно стабильно присутствуют)
или рецидивирующее
течение (т.е. когда имеют место периоды обострений и ремиссий). Хроническая
форма ВВК отличается меньшей распространенностью поражений, менее интенсивной
гиперемией и отечностью, немногочисленными пленками налета. Симптомы ВВК
возобновляются перед очередной менструацией и несколько стихают в менструальные
дни. Для хронических форм характерно наличие инфильтрации и трещин в области
клитора, половых губ, промежности, перианальной области. Появляется блеск и
лихенизация (грубые складки) кожи половых губ и вокруг входа во влагалище.
Распространена
точка зрения, в соответствии с которой, хронический ВВК чаще развивается у
женщин, имеющих сопутствующую патологию (например, декомпенсированный сахарный
диабет), сниженный или ослабленный иммунитет. Определенную роль в патогенезе
хронического ВВК отводится также грибам Candida non-albicans.
В
соответствии с последним определением, в 2004 году Эшенбахом была предложена
еще одна, более современная, классификация
кандидозного вагинита:
|
Признаки
|
Неосложненный1
|
Осложненный2
|
|
Степень тяжести
|
легкая или
средняя и
|
тяжелая или
|
|
Частота
|
спорадическая и
|
рецидивирующая или
|
|
Вид гриба
|
Candida albicans и
|
Candida
non-albicans или
|
|
Состояние
макроорганизма
|
нормальное
|
ненормальное (иммунодефицит,
декомпенсированный СД)
|
|
1 пациент должен иметь
все указанные характеристики
2 достаточно иметь
хотя бы один любой из этих признаков
|
|
Принципы диагностики
Диагностика
ВВК кандидоза в настоящее время не представляет больших трудностей. Она должна
быть комплексной и базироваться на трех составляющих:
анализ факторов риска
оценка клинической симптоматики
оценка данных лабораторных исследований.
Ведущая
роль при постановке диагноза наряду с клиническими признаками принадлежит
микробиологическим методам исследования.
Микроскопическое
исследование влагалищного отделяемого (нативных и
окрашенных препаратов) является одним из наиболее доступных и простых методов
диагностики. Данный метод исследования позволяет выявить наличие псевдомицелия
и бластоспор дрожжеподобных грибов, а также определить общее количество
микроорганизмов и соотношение различных морфотипов бактерий в
исследуемом материале.
Культуральное
исследование – посев материала на питательную среду.
Позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их
чувствительность к антифунгальным препаратам, а также определить характер и
степень микробной обсемененности другими условно-патогенными бактериями. Для
острой и хронической форм кандидозной инфекции при микробиологическом
исследовании в отделяемом влагалища характерно присутствие грибов рода Candida в
высоком титре (>104 КОЕ/мл); для кандидоносительства – в
небольшом титре (<104 КОЕ/мл).
В
последние годы применяют методы экспресс-диагностики, которые в минимально короткие
сроки, с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба при помощи
готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов.
рН-метрия
влагалищного секрета. Характерно смещение в кислую сторону
(<4,5).
Кольпоскопический
метод диагностики не является специфическим. Он выявляет
изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет
выявить этиологию заболевания.
В
зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и
характера сопутствующей микрофлоры в вагинальном биотопе выделяют 3 формы
кандидоинфекции влагалища:
бессимптомное
кандидоносительство – когда отсутствуют клинические проявления
заболевания, дрожжеподобные грибы выявляются в низком титре (<104 КОЕ/мл),
а в составе микробных ассоциантов
вагинального микроценоза абсолютно доминируют лактобациллы в умеренно большом
количестве 106- 108 КОЕ/мл).
истинный
кандидоз – когда грибы выступают в роли моновозбудителя, вызывая
клинически выраженную картину ВВК. При этом в вагинальном микроценозе в высоком
титре присутствуют грибы Candida (>104 КОЕ/мл) наряду с
высоким титром лактобацилл (>106 КОЕ/мл) при отсутствии
диагностически значимых титров каких-либо других условно-патогенных микроорганизмов.
сочетание
ВВК и бактериального вагиноза – когда дрожжеподобные
грибы участвуют в полимикробных ассоциациях как возбудители заболевания. В этих
случаях дрожжеподобные грибы (чаще в высоком титре) обнаруживают на фоне
массивного количества (>109 КОЕ/мл) облигатно-анаэробных бактерий
и гарднерелл при резком снижении концентрации или отсутствии лактобацилл.
В
качестве дополнительных методов исследования пациентам также рекомендуется:
клинический анализ крови и мочи; анализ гликемического профиля с нагрузкой,
оценка состояния микроценоза влагалища; обследование на сопутствующие инфекции,
обследование на ВИЧ.
Принципы
терапии
Колонизация
половых путей женщин грибами не требует лечения, если нет клинических симптомов
(исключение могут представлять: подготовка к оперативным вмешательствам,
подготовка к беременности и родам).
Основной
целью лечения ВВК является эрадикация возбудителя. Для лечения ВВК в настоящее
время используются следующие основные противогрибковые препараты:
полиеновые:
нистатин, натамицин, леворин, амфотерицин В;
имидазольные:
кетоконазол, клотримазол, миконазол, бутоконазол, эконазол
триазольные:
флуконазол, итраконазол, сертаконазол
прочие:
гризеофульвин, декамин, нитрофунгин, препараты йода и др.
Данные
лекарственные средства могут быть местными (интравагинальными) или системными (принимаемым перорально).
Локальная терапия
Преимуществом
местных препаратов является то, что они практически не
всасываются (соответственно не оказывают системных побочных эффектов);
действуют непосредственно в очаге, где находится возбудитель, соответственно
создают высокую концентрацию антимикотика на слизистой оболочке, обеспечивают
уменьшение клинических симптомов. Поэтому их применение обосновано при
беременности и лактации когда системные препараты не рекомендуются.
Недостатки
местной терапии:
неравномерное распределение препарата по
поверхности слизистой оболочки, что
создает условия для сохранения резервуаров инфекции, а, следовательно,
ее рецидивов;
не обеспечивает системной элиминации кандидозной
инфекции в экстрагенитальных резервуарах (кишечник, ротовая полость), что также
приводит к рецидивированию инфекции;
в связи с большей продолжительностью (7-14
дней), нередко оказывается нерегулярным, может быть сопряжено с раздражением
слизистой влагалища, чувством жжения и учащенным мочеиспусканием. Этим и рядом
других обстоятельств (начало терапии
по окончании mensis; введение препаратов на ночь, ограничение
половой жизни и использования тампонов,
презервативов или диафрагм; растекание, испачканное белье) обусловлена плохая
приверженность пациентов к лечению. Женщины нередко прекращают лечение по мере
исчезновения симптомов заболевания, тогда как эрадикация возбудителя не
происходит, что также может способствовать рецидиву инфекции;
большинство средств для локальной терапии
имеют масляную основу, которая может повредить структуру латексных
контрацептивов (презервативов и диафрагм) и привести к нежелательной
беременности.
Многие
препараты для местного применения продаются из аптек без рецепта врача.
Длительность лечения зависит от дозировки и лекарственной формы.
Системная терапия
Преимуществом
системных антимикотиков является высокая эффективность лечения, распределение
во многие среды, органы и ткани, а, следовательно, - воздействие на возбудителя
в любой локализации, без погрешностей, возможных при местном лечении. Одним из
преимуществ системных антимикотиков является удобство их назначения по
сравнению с местными вагинальными формами, что отмечается многими пациентками.
Среди
противогрибковых препаратов фоуконазол признан «Золотым стандартом» терапии
КВВ. Флуконазол является единственным системным антимикотиком:
рекомендованным для лечения КВВ Всемирной Организацией
Здравоохранения;
дающим возможность терапии КВВ приемом всего
одной капсулы 150 мг;
разрешенным для безрецептурного отпуска из
аптек в РФ.
Современные
руководства и стандарты лечения КВВ предусматривают применение флуконазола по следующим схемам:
|
Неосложненный или острый КВВ
|
Осложненный КВВ
|
|
Тяжелый
|
Рецидивирующий
|
|
Руководство ВОЗ, 2003 г
|
150 мг внутрь однократно
|
выявление и устранение факторов, способствующих
рецидивам
|
|
|
Европейское руководство, 2003 г
|
150 мг внутрь однократно
|
100 мг внутрь
еженедельно длительностью до 6 месяцев
|
|
|
Рекомендации CDC, США, Атланта, 2006 г
|
150 мг внутрь однократно
|
2 дозы по 150 мг внутрь с интервалом в 72 часа
(1-й и 4-й дни лечения)
|
100
мг
или 150 мг или 200 мг
с
интервалом в 3 дня:
1,
4 и 7 дни
и
далее
100
мг
или 150 мг или 200 мг
1
раз в неделю длительностью до 6 месяцев
|
|
|
Клинические рекомендации
Российского общества дерматовенерологов, 2008 г
|
150 мг внутрь однократно
|
150 мг внутрь
еженедельно длительностью до 6 месяцев
|
|
|
Проект национального
стандарта РФ, 2009 г
|
150 мг внутрь однократно
|
2
дозы по 150 мг внутрь с
интервалом в 72 часа (1-й и 4-й дни лечения)
и далее по 100-150 мг 1 раз в неделю до 6 месяцев
|
|
Критерии
оценки клинической и микробиологической эффективности
После
окончания проведенного лечения необходимо оценить его эффективность. Для этого
используются критерии оценки клинической и микробиологической эффективности.
Полное
клиническое выздоровление и микологическая санация: отсутствие
субъективных клинических симптомов, отсутствие воспалительных изменений
слизистой влагалища и отрицательный
результат микроскопического и культурального исследования вагинального
отделяемого после завершения лечения.
Улучшение:
значительное уменьшение субъективных и/или объективных клинических симптомов.
При положительном результате микроскопического и/или культурального исследования.
Рецидив:
повторное появление субъективных и/или объективных симптомов вагинального
кандидоза и положительный результат микроскопического и культурального
исследования вагинального отделяемого в течение 2-4 нед после завершения курса
лечения.
Флуконазол
признан «Золотым стандартом» лечения КВВ в связи с высокой эффективностью
проводимого лечения.
В
сравнении с итраконазолом флуконазол характеризуется лучшими терапевтическими
показателями при лечении острой/ неосложненной формы КВВ (флуконазол
150 мг vs итраконазол 200 мг х 2, n=623; Rees T, Phillips R. Int J Gynecol Obstet 1992).
При лечении осложненной
формы КВВ с выраженной симптоматикой двукратный прием
флуконазола существенно улучшает результаты проводимого лечения в сравнении с
приемом 1-ой капсулы флуконазола (флуконазол 150 мг vs флуконазол
150 мг х 2, n=202; Sobel J.D. et al. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 363-69)
Подходы к ведению пациенток с осложненной рецидивирующей формой КВВ
заключаются в лечении каждого отдельного эпизода или в профилактическом
применении антимикотиков. Рекомендованные ранее режимы профилактики включали
ежедневное или еженедельное интравагинальное применение противогрибковых
препаратов или ежедневный прием кетоконазола внутрь на протяжении около 6
месяцев. Хотя указанные меры были эффективны в отношении уменьшения частоты
рецидивов вульвовагинального кандидоза, они были неудобными и дорогостоящими, а
применение кетоконазола внутрь сопровождалось неприемлемо высоким риском
возникновения гепатотоксических реакций.
Появление флуконазола – безопасного
перорального противогрибкового препарата, обладающего как приемлемым профилем
противогрибковой активности, так и благоприятными фармакокинетическими
характеристиками, позволило использовать этот препарат в качестве эффективной
супрессивной поддерживающей профилактики у пациенток с рецидивирующим
вульвовагинальным кандидозом (по 150 мг один раз в неделю длительностью до 6
месяцев).
Представлены результаты многоцентрового
проспективного рандомизированного исследования для оценки клинической и
микологической эффективности еженедельного лечения флуконазолом в сравнении с плацебо
в отношении уменьшения частоты возникновения клинически выраженных эпизодов
рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (флуконазол 150 мг в неделю vs плацебо, n=494; Sobel J.D. et al. NEJM 2004; 351: 876-83).
После достижения клинической ремиссии в
результате троекратного приема флуконазола в дозе 150 мг с 72-часовым
интервалом 387 женщин с рецидивирующим КВВ были рандомизированы в группы
терапии флуконазолом 150 мг или плацебо еженедельно в течение 6 мес., с
последующим наблюдением в течение 6 мес. без лечения.
Выводы:
длительное еженедельное применение флуконазола
1 раз в неделю позволяет снизить частоту возникновения клинически выраженных
эпизодов заболевания при рецидивирующем ВВК флуконазол позволяет достичь
полугодовой ремиссии у 91% пациенток
у значительной части пациенток ремиссия
сохраняется и через 6 мес. после приема препарата
частота ремиссии через 6 мес после
приема флуконазола почти вдвое выше, чем в группе плацебо
Лечение
полового партнера
ВВК
обычно не передается половым путем. Женщина может заболеть ВВК вне зависимости
от того, живет она половой жизнью или нет. Вместе с тем современные руководства, предусматривают
лечение половых партнеров в следующих случаях:
у женщин с рецидивирующим ВВК;
при наличии клинических симптомов кандидоза у
партнера (кандидозный баланит/баланопостит).
В тех случаях, если при обследовании у обоих
партнеров обнаруживаются те же виды грибов, то стоит рассматривать вопрос о
пероральной терапии партнера флуконазолом (150 мг однократно).
Баланопостит –
воспаление головки и крайней плоти полового члена. Типичными проявлениями
кандидозной инфекции у мужчин являются:
жжение и зуд в
области головки полового члена и крайней плоти;
покраснение головки
полового члена и крайне плоти;
белый налет на
головке полового члена и коже крайне плоти;
болевые ощущения
при половом акте и при мочеиспускании.
Профилактика во время беременности
В первые недели жизни здорового, родившегося в срок ребенка Candida albicans
практически всегда является для него патогеном. Если первоначальная колонизация
ребенка грибами произошла в течение первой недели жизни (что практически всегда
соответствует заражению во время родов при прохождении по родовым путям), то,
по крайней мере, в 90% случаев в течение первого года жизни развивается
грибковая инфекция. При этом максимальное значение случаев (10-15%) наблюдается
в период между 2 и 4 неделями жизни, и кандидоз ротовой полости и
анально-генитальной области наблюдаются одинаково часто.
Поэтому для периода беременности действуют следующие
рекомендации:
1. на 34-й неделе беременности следует выполнить посев
мазка влагалища на грибы;
2. при положительном результате посева, независимо от
наличия клинических симптомов, следует, по крайней мере, за 1-у неделю до начала родов провести лечение
подходящим противогрибковым препаратом;
3. предпочтение желательно отдавать местному лечению
(натамицин);
4. при выборе системной терапии, желательно
использовать схемы однократного применения (например, флуконазол 150 мг);
лечить партнера не обязательно.
Свернуть
Флуконазол
Краткая информация
Химическая формула
Флуконазол
– представитель нового класса противогрибковых препаратов, по
химическому строению относится к группе азоловых противогрибковых средств. Создан
американской компанией Pfizer в
1981 году.
Химические структуры всех препаратов этой группы
содержат одно или несколько 5-членных азоловых колец, что дало название всей
группе веществ.
В зависимости от структуры азолового кольца, азоловые
противогрибковые препараты можно разделить на производные имидазола и
производные триазола. У имидазолов азоловое кольцо содержит 2 атома азота, а у
триазолов – три.
Флуконазоля является триазольным антимикотическим
препаратом.
Имидазолы
были первыми синтетическими азоловыми противогрибковыми препаратами, а триазолы
были разработаны позже. Триазоловая структура обеспечивает более высокую
противогрибковую активность, расширение спектра противогрибковой активности и
более высокую специфичность препаратов по отношению к грибковым клеткам, что
снижает их токсичность. Благодаря этим преимуществам большинство новых
разрабатываемых азоловых противогрибковых препаратов относятся к группе
триазолов.
Механизм
действия
Несмотря
на различие в химической структуре, имидазолы и триазолы имеют одинаковый
механизм действия, который заключается в селективном подавлении синтеза
стеролов в клетке грибов. Для образования клеточной мембраны грибу необходимы
сквалены, которые в процессе организации цитоплазматической мембраны клеточной
стенки гриба превращаются в эргостерол. Нарушение синтеза стеролов (перехода
сквалена в эргостерол) приводит к порочности клеточной стенки гриба и
постепенной гибели грибковой клетки.
Флуконазол
и другие азолы подавляют синтез
эргостерола из ланостерола путем торможения активности цитохром Р450-зависимой 14-α-деметилазы. Ингибирование этого
фермента приводит к накоплению ланостерола в клетках, что, в сочетании с
дефицитом эргостерола, вызывает увеличение проницаемости клеточной мембраны и
значительные нарушения функций клеток. Это приводит к торможению роста и, в
конечном итоге, к гибели клеток (оказывает преимущественно фунгистатическое действие).
Более детально механизм действия флуконазола представлен на рисунке.
Ферменты,
необходимые для синтеза эргостерола грибов, сходны с ферментами, участвующими в
синтезе стероловых соединений человека, например, холестерола и стероидных
гормонов – тестостерона, эстрогена, кортизола. Системное применение некоторых
азоловых препаратов может подавлять синтез этих соединений и вызывать связанные
с этим побочные эффекты. Такие побочные эффекты более вероятны при применении
имидазолов и при использовании высоких доз препаратов.
Флуконазол
оказывает высоко специфическое действие на грибковые ферменты, зависимые от
цитохрома Р450. Являясь высоко избирательным препаратом, он не угнетает
аналогичных энзимов в организме человека. Терапия флуконазолом по 50 мг/сут в
течение до 28 суток не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин
или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе
200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных
стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.
Спектр
противогрибковой активности
Флуконазол
относится к лекарственным средствам, обладающим
широким спектром противогрибковой активности. Препарат эффективен в
отношении:
·
Дрожжевых грибов: Candida spp. и Cryptococcus
neoformans;
·
Дерматофитов: Trichophyton,
Microsporum и Epidermophyton spp.;
·
Возбудителей эндемичных микозов: Coccidioides
immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces
dermatitidis, Sporothrix schenkii.
Вместе с тем следует также знать, что, не
смотря на широrbq спектр противогрибковой активности флуконазола, есть виды
грибов, которые устойчивы к нему. Первичной устойчивостью к флуконазолу
обладают C. krusei и
Aspergillus
spp.; C. glabrata проявляет
непостоянную чувствительность (дозозависимую).
Вторичная
(приобретенная) устойчивость грибов к флуконазолу встречается крайне редко,
например, устойчивые штаммы C. albicans обнаружены только у больных СПИД-ом, проходящих
длительное лечение флуконазолом.
Ниже представлены данные по чувствительности
грибов рода Candida spp. к различным
противогрибковым препаратам.
|
Candida spp.
|
Флуконазол
|
Итраконазол
|
Вориконазолd
|
Флуцитозин
|
Амфотерицин
В
|
Кандины
|
|
C.
albicans
|
S
|
S
|
S
|
S
|
S
|
S
|
|
C.
tropicalis
|
S
|
S
|
S
|
S
|
S
|
S
|
|
C.
parapsilosis
|
S
|
S
|
S
|
S
|
S
|
S ( до
I?)
|
|
C.
glabrata
|
От S-DD до Rb
|
S-DD до Rс
|
от S до
Id
|
S
|
от S до
Ie
|
S
|
|
C.
krusei
|
R
|
S-DD до Rс
|
от S до
Id
|
от I до
R
|
от S до
Ie
|
S
|
|
C.
lusitaniae
|
S
|
S
|
S
|
S
|
от S до
Rf
|
S
|
Обозначения:
I
– относительно резистентный, R
– резистентный, S
– чувствительный, S-DD – дозо-зависимая
чувствительность.
bНа
основании недавних обзоров полученных из крови штаммов 10-15% штаммов C.
glabrata резистентны к флуконазолу.
сВ добавок, 46-53%
штаммов C. glabrata
и 31% штаммов C. krusei
резистентны к итраконазолу.
dЗначения
МИК для вориконазола еще окончательно не установлены. На основе недавних
исследований МИК для C. glabrata и C.
krusei выше, чем для большинства других видов. В
таблицу введены данные исходя из имеющейся скудной информации.
eНа
основе сопоставления данных in vitro
и in vivo
предполагается, что значительная часть штаммов C.
glabrata и C.
krusei имеют пониженную чувствительность к
амфотерицину В.
fХотя и не для всех изолятов, но
резистентность к амфотерицину В для некоторых штаммов этого вида была четко
установлена.
Фармакокинетика и фармакодинамика
После
приема внутрь флуконазол хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. При
этом его абсорбция не зависит от приёма пищи и факторов, влияющих на изменение
желудочной кислотности – данные представлены на графике. Для сравнения,
усвоение кетоконазола и итраконазола, напротив, зависит от приёма пищи и
происходит заметно медленнее у пациентов с пониженной желудочной кислотностью.
Это весьма важный момент, поскольку значительная доля пациентов, особенно
пациенты пожилого возраста, имеют пониженную желудочную кислотность.
Важным достоинством
флуконазола также является возможность «взаимозаменяемости» его внутривенного
введения и приёма внутрь. На представленном графике видно, что концентрации
флуконазола в плазме крови при этих двух способах применения препарата почти не
отличаются (при приеме внутрь концентрации флуконазола в плазме превышают 90%
от его уровней при в/в введении. Это позволяет проводить ступенчатую терапию,
особенно у тяжелых пациентов. Как правило, терапию начинают с внутривнного пути
введения, и затем, по мере улучшения состояния, переходят на пероральный приём
флуконазола.
Максимальные
концентрации флуконазола в плазме
достигаются через 0,5-1,5 часа после его приема; период полувыведения
флуконазола составляет около 30 часов, что дает возможность принимать препарат один раз в сутки или один раз в неделю (при ряде
показаний). Концентрации препарата в
плазме находятся в прямо пропорциональной зависимости от принятой дозы. 90%
уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения флуконазолом
(при приеме 1 раз/сут).
Введение
ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу,
позволяет достичь устойчивой концентрации препарата в плазме уже ко второму дню
(у больных с почечной недостаточностью
нагрузочную дозу изменять не следует).
Флуконазол
хорошо проникает во все биологические жидкости и среды организма. Концентрация препарата в грудном
молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны
таковым в плазме крови. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в
спинно-мозговой жидкости достигает 80% его содержания в плазме.
Стабильные значения флуконазола в вагинальном секрете
достигаются уже через 8 часов после однократного приема внутрь дозировки 150
мг, и удерживаются таковыми не менее 24 часов. Прием одной капсулы флуконазола
150 мг поддерживает концентрации лекарственного средства в тканях влагалища,
превышающие минимальные подавляющие концентрации (МПК) для Candida albicans, не менее 72 часов. В этой дозировке результаты
клинического и микологического эффектов флуконазола сопоставимы с эффектами,
достигаемыми после многократного применения других системных и локальных
внутривлагалищных противогрибковых средств.
В
роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости также достигаются высокие
концентрации флуконазола, которые тоже превосходят сывороточные.
При
приеме в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 21 дня концентрация флуконазола в роговом слое через
12 дней составила 73 мкг/кг, а через 7 дней после прекращения лечения она
составляла 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю
концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а
через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г.
Концентрация
флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в
неделю составила 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях,
а через 6 мес. после завершения терапии флуконазол по-прежнему определялся в
ногтях. Графики представлены ниже.
Выведение
Флуконазол
выводится в основном почками, примерно 80% в неизменном виде, остальное в виде
метаболитов. Следует иметь ввиду, что фармакокинетика флуконазола существенно
зависит от функции почек, при этом существует обратно пропорциональная
зависимость между временем полувыведения и клиренсом креатинина. После
проведения процедуры гемодиализа в течение 3 часов концентрация флуконазола в
плазме крови снижается на 50%.
Показания к применению
Показаниями
к применению флуконазола являются:
· криптококкоз,
включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч.
легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунитетом, так и у больных с
различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации
органов); флуконазол может использоваться в качестве средств поддерживающей терапии
для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
· генерализованный кандидоз, включая
кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных
инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей).
Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями;
больных отделений интенсивной терапии; больных, проходящих курс цитостатической
или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов,
предрасполагающих к развитию кандидоза;
· кандидоз слизистых оболочек, в
том числе полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные
кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи и слизистых оболочек, а также
атрофический кандидоз полости рта, связанный
с ношением зубных протезов; профилактика рецидива орофарингеального
кандидоза у больных СПИД;
· генитальный кандидоз: вагинальный
кандидоз (острый и хронический рецидивирующий); кандидозый баланит. Возможно
профилактическое применение флуконазола с целью уменьшения частоты рецидивов
вагинального кандидоза;
· микозы кожи, включая
микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай; онихомикоз; кандидоз
кожи;
· глубокие эндемические микозы, включая
кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистплазмоз у больных с
нормальным иммунитетом;
· профилактика грибковых инфекций у
больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким
инфекциям в результате химиотерапии
цитостатиками или лучевой терапии.
Режим дозирования при различных заболеваниях
|
Показания
|
Начальная
доза
|
Поддерживающая доза
|
Курс лечения
|
|
Криптококковая инфекция, в т.ч. менингит
|
400 мг/сут
|
200-400 мг/сут
|
до излечения,
подтвержденного микологическим исследованием (при менингите не менее 6-8
нед.)
|
|
Генерализованный кандидоз
|
400 мг/сут
|
200-400 мг/сут
|
длительность
терапии зависит от клинической эффективности
|
|
Орофарингеальный кандидоз
|
50-100 мг/сут
|
7-14 дней
|
|
Другая локализация кандидоза: эзофагит, неинвазивное бронхолегочное
поражение, кандидрия, кандидоз кожи и слизистых
|
50-100 мг/сут
|
14-30 дней
|
|
Глубокие эндемические микозы
|
Кокцидиомикоз
|
200-400 мг/сут
|
11-24 мес.
|
|
Паракокцидиомикоз
|
2-17 мес.
|
|
Споротрихоз
|
1-16 мес.
|
|
Гистоплазмоз
|
3-17 мес.
|
|
Генитальный кандидоз
|
Баланит
|
150 мг
|
однократно
|
|
Острый ВВК
|
|
Хронический ВВК
|
150 мг дважды с
интревалом в 72 ч
|
100 или 150 или 200
мг в 1-4-7 дни лечения
и
далее
от 100 до 200 мг/нед
|
6 мес.
|
|
Дерматомикозы
|
Микоз стоп
|
150 мг/нед или
50 мг/сут
|
2-6 нед.
|
|
Микоз туловища
|
2-4 нед.
|
|
Микозы кожи паховой
области
|
|
Отрубевидный лишай
|
300 мг/нед
|
2-3 нед.
|
|
50 мг/сут
|
2-4 нед.
|
|
Онихомикоз
|
Кистей
|
150 мг/нед
|
3-6 мес.
|
|
Стоп
|
6-12 мес.
|
Профилактика:
|
Показания
|
Поддерживающая доза
|
Продолжительность курса
|
|
Рецидива криптококкового менингита
|
200 мг/сут
|
длительно
|
|
Рецидива орофарингеального кандидоза
|
150 мг/нед
|
длительно
|
|
Кандидоза
|
50-400
мг/сут
|
за
несколько дней до ожидаемого появления нейтропении и не менее 7 дней после
повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3
|
Применение
флуконазола у пожилых людей
При отсутствии признаков почечной
недостаточности препарат используется в обычной дозе. Больным с почечной
недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозировку изменяют как
описано ниже.
Применение
флуконазола у больных почечной недостаточностью
Флуконазол выводится в основном почками в
неизменном виде. При однократном его приеме изменение дозы не требуется. У
больных с нарушенной функцией почек при повторном приеме препарата следует
первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг. После введения ударной дозы
суточную дозу (в зависимости от показания) определяют по следующей таблице:
|
Клиренс
креатинина (мл/мин)
|
Процент
рекомендуемой дозы
|
|
>50
|
100%
|
|
11-50
|
50%
|
|
Больные,
постоянно находящиеся на диализе
|
Одна
доза после каждого диализа
|
Применение
флуконазола у детей
Как и при сходных инфекциях у взрослых,
длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей
препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у
взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сутки.
При кандидозе
слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В
первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут с целью более
быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая
доза составляет 6-12 мг/кг/сут.
Для профилактики грибковых инфекций у больных
с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с
нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химитерапии или
лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от
выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
Для детей
с нарушенной функцией почек, ежедневная доза должна быть уменьшена в
соответствии с теми же рекомендациями, что и взрослых, в зависимости от степени
выраженности почечной недостаточности.
У
новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2
недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и у детей более
старшего возраста, но с интервалом в 72 часа. Детям в возрасте 2-4 недели ту же
дозу вводят с интервалом 48 ч.
Применение
Флуконазол можно вводить
внутрь и внутривенно путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути
введения зависит от клинического состояния больного. При переводе пациента с
внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот изменение суточной
дозы не треубется. Флуконазол для внутривенного введения содержится в 0,9%
растворе натрия хлорида.
Побочное действие
Среди
возможных побочных эффектов флуконазола следует отметить:
со стороны
желудочно-кишечного тракта: тошнота; боль в животе,
диарея, метеоризм.
дерматологические реакции: кожная сыпь.
со стороны ЦНС:
головная боль.
У
некоторых больных, особенно с такими заболеваниями, как СПИД или
злокачественными новообразованиями, во время лечения флуконазолом могут
наблюдаться изменение показателей крови, нарушения функции почек и печени.
Могут
иметь место эксфолиативные кожные заболевания (синдром Стивенса-Джонсона и
токсический эпидермальный некролиз), судороги, лейкопения, тромбоцитопения и
алопеция.
Известны
редкие случаи анафилактических реакций, как и при приеме других азолов.
Вместе
с тем следует помнить, что в большинстве случаев побочные эффекты носят слабую
или умеренную степень выраженности и являются преходящими.
Среди
более 4000 тыс. пациентов, принимавших
флуконазол (100-400 мг/сут) не менее 7 дней, побочные эффекты были отмечены
лишь у 16% исследуемых; повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось
менее, чем в 5 % случаев; отмена терапии потребовалась всего 1,5% пациентов.
Распределение
частоты встречаемости различных побочных эффектов на фоне приема флуконазола у
этих пациентов представлено на графике. Наиболее часто встречающимся побочным
эффектом была тошнота – 3,7%.
Противопоказания и особые указания
Противопоказаниями
для применения флуконазола являются:
·
одновременный прием терфенадина или
астемизола (антиаллергические препараты)
·
повышенная чувствительность к препарату или
близким по структуре азольным препаратам.
Беременность
и лактация:
Применение
препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих
жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемый эффект превышает возможный
риск для плода.
Флуконазол находится в грудном молоке в такой
же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации не
рекомендуется.
Особые
указания:
В редких случаях применение флуконазола
сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. в летальным исходом,
главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае
гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной
зависимости их от суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста
больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым;
признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических
признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат
следует отменить.
Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых
кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных
с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как
определенно связанная с приемом флуконазола, прием препарата следует
прекратить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми
инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении
у них буллезных изменений или многоформной
эритемы.
Необходимо соблюдать осторожность при
одновременном приеме флуконазола с цизапридом; астемизолом; рифабутином,
такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома
Р450.
Лекарственные взаимодействия
Флуконазол увеличивает период получвыведения из плазмы пероральных гипогликемических
препаратов — производных сульфонилмочевины (хлорпропанид, глибенкламид,
глипизид, толбутамид) - возможна клинически выраженная гипогликемия. Совместное
применение флуконазола и пероральных гипогликемических препаратов допускается,
однако врач должен иметь ввиду возможность развития гипогликемии.
Флуконазол также повышает концентрации фенитоина, зидовудина и теофиллина
в крови. При необходимости совместного применения флуконазола и фенитоина нужно
мониторировать концентрации финитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания
уровня препарата в пределах терапевтического интервала. Больные, которые
получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития
теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего
выявления симптомов передозировки теофиллина, так как прием флуконазола
приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы. У больных,
получающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается увеличение
концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его
главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов
зидовудина.
Флуконазол может значимо повышать уровень циклоспорина в крови у
пациентов с трансплантацией почки с или без нарушений функции почек (необходим
мониторинг концентрации циклоспорина и уровня креатинина в крови), так как
прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению
концентрации циклоспорина в плазме.
При совместном применении флуконазола и антикоагулянтов
кумаринового типа может удлиняться протромбиновое время (рекомендуется
тщательный мониторинг протромбинового времени у пациентов). При совместном
приеме с варфарином протромбиновое время увеличивается на 12%.
Комбинация флуконазола с рифампицином приводит к снижению AUC
на 25% и периода полувыведения
флуконазола на 20%. Поэтому больным,
получающим одновременно рифампицин, следует предусмотреть возможность повышения
дозы флуконазола.
При приеме совместно с гидрохлоротиазидом в течение 10 дней
уровень флуконазола в плазме здоровых добровольцев повышался приблизительно на
40%.
Применение флуконазола одновременно с лекарственными средствами,
метаболизирующимися с участием системы ферментов цитохрома P450 (в т.ч.
терфенадин, цизаприд, астемизол) может приводить к повышению сывороточных
уровней этих средств (при отсутствии точной информации необходимо соблюдать
осторожность и тщательно наблюдать за состоянием пациентов). Учитывая
возникновение серьезных аритмий у больных, получавших другие азольные
противогрибковые средства в сочетании с терфенадином, при одновременном
применении флуконазола и терфенадина необходимо тщательное наблюдение
пациентов. Флуконазол значительно повышал AUC и Cmax цизаприда;
значительно удлинял интервал QTc у пациентов, одновременно
применявших цизаприд в дозе 20 мг в течение 5 дней. Имеются сообщения о
развитии сердечно-сосудистых нарушений, в т.ч. пароксизмов желудочковой
тахикардии (torsades de pointes) у пациентов, принимавших одновременно флуконазол и цизаприд.
При одновременном приеме флуконазола и такролимуса описаны случаи
нефротоксичности. Необходимо тщательно больных, одновременно получающих
такролимус и флуконазол.
Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина,
сопровождавшегося повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном
применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно
наблюдать больных, получающих рифабутин и флуконазол.
Циметидин, антациды не влияют на всасывание флуконазола.
Раствор для инфузий совместим с растворами 20% глюкозы, Рингера, Хартмана,
хлористого калия в глюкозе, натрия бикарбоната 4,2%, изотоническим раствором
натрия хлорида.
Передозировка:
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, в
тяжелых случаях — судороги.
Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, гемодиализ
(трехчасовой гемодиализ снижает концентрацию препарата в плазме приблизительно
на 50%), симптоматическая терапия.
Имеется
одно сообщение о передозировке флуконазола (8200 мг внутрь) у 42-летнего
ВИЧ-инфицированного пациента с развитием галлюцинаций и параноидального
поведения. Пациент был госпитализирован, и его состояние нормализовалось в течение
48 ч.
Свернуть
